Το «φρένο» στα αυτοάνοσα είναι γεγονός
Μία διεθνής ερευνητική ομάδα με επικεφαλής το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Ουτρέχτης (UMC Utrecht) ανέπτυξε και χαρακτήρισε δύο πρωτοποριακά αντισώματα, τα οποία μπλοκάρουν ειδικά τον υποδοχέα FcγRI, μια πρωτεΐνη που συνδέεται με τη χρόνια φλεγμονή σε αυτοάνοσα νοσήματα. Τα ευρήματα αυτά ανοίγουν νέες προοπτικές για τη θεραπευτική αντιμετώπιση φλεγμονών που προκαλούνται από αυτόν τον υποδοχέα σε ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) και η ανοσολογική θρομβοπενία (ΙΤΡ).
Ο υποδοχέας FcγRI (γνωστός και ως CD64) είναι ένας υποδοχέας υψηλής συγγένειας στα μυελοειδή κύτταρα, ο οποίος δεσμεύει αντισώματα ανοσοσφαιρίνης G (IgG). Παίζει κεντρικό ρόλο στην άμυνα του οργανισμού, πυροδοτώντας κυτταρικές λειτουργίες όπως η φαγοκυττάρωση και η παραγωγή κυτοκινών.
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ | Πρώτο κρούσμα του μεταλλαγμένου H5N5 σε άνθρωπο – Άνδρας νοσηλεύεται σε σοβαρή κατάσταση
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ | Ανάκληση φασκόμηλου ιδιωτικής ετικέτας μεγάλου σουπερμάρκετ
Σε μία κανονική ανοσολογική απόκριση, ο FcγRI ενεργοποιείται από τα ανοσοσυμπλέγματα (συμπλέγματα αντισωμάτων δεσμευμένα σε παθογόνα). Ωστόσο, σε αυτοάνοσα νοσήματα, το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται λανθασμένα σε ιστούς του ίδιου του σώματος, οδηγώντας στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων που σχηματίζουν ανοσοσυμπλέγματα. Αυτά τα «εσφαλμένα» συμπλέγματα ενεργοποιούν άσκοπα τον FcγRI, οδηγώντας σε χρόνια φλεγμονή και επακόλουθη βλάβη των ιστών.
Εδώ και τρεις δεκαετίες, οι επιστήμονες προσπαθούσαν να δημιουργήσουν αντισώματα κατά της περιοχής δέσμευσης IgG του CD64, αλλά η εξαιρετικά υψηλή συγγένεια του υποδοχέα για την IgG καθιστούσε αυτό αδύνατο με παλαιότερες τεχνολογίες. Η ομάδα, με επικεφαλής την καθηγήτρια Jeanette Leusen, κατάφερε να υπερκεράσει την πρόκληση αναπτύσσοντας δύο μοναδικά «Fc-silent» αντισώματα (C01 και C04). Τα αντισώματα αυτά δεσμεύονται στον FcγRI αποκλειστικά μέσω των δομένων Fab, αποφεύγοντας έτσι την ενεργοποίηση του υποδοχέα. Η κρυσταλλογραφική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι το C01 δεσμεύεται ακριβώς εντός της θέσης δέσμευσης της IgG.
Θεραπευτική υπόσχεση
Οι ποσοτικές μελέτες δέσμευσης έδειξαν ότι και τα δύο αντισώματα έχουν υψηλότερη συγγένεια για τον FcγRI από την ανθρώπινη IgG, επιτρέποντάς τους να εκτοπίζουν αποτελεσματικά τα παθογόνα ανοσοσυμπλέγματα έως και 60% και να μπλοκάρουν τη δέσμευση έως και 90%. Το πιο σημαντικό είναι ότι κανένα από τα δύο αντισώματα δεν πυροδότησε την ενεργοποίηση του FcγRI, μία κρίσιμη διάκριση από προηγούμενα αντισώματα κατά του FcγRI, τα οποία μπορούσαν να προκαλέσουν ακούσια συσσώρευση του υποδοχέα και απελευθέρωση κυτοκινών.
Σε εργαστηριακά μοντέλα ρευματοειδούς αρθρίτιδας και ανοσολογικής θρομβοπενίας, τα αντισώματα C01 και C04 αναστέλλουν αποτελεσματικά τη δέσμευση των ανοσοσυμπλεγμάτων στα ανοσοκύτταρα των ασθενών, μειώνοντας σημαντικά την εξάρτηση από την IgG μείωση των αιμοπεταλίων σε προκλινικό μοντέλο.
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ | Συναγερμός για ελληνικό φρούτο με φυτοφάρμακα 625% πάνω από το όριο – Προειδοποίηση στο ευρωπαϊκό σύστημα RASFF
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ | Ελλάδα: Μετά τα μπισκότα Παπαδοπούλου καταγγελία στο ΣΕΕ και για τα ΠΤΙ-ΜΠΕΡ ΑΛΛΑΤΙΝΗ
Η μελέτη καταδεικνύει ότι η άμεση αναστολή του FcγRI μέσω Fab είναι εφικτή και αποτελεσματική, ανοίγοντας έναν νέο δρόμο για τη θεραπεία αυτοάνοσων νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από αυτοαντισώματα-IgG. Τα αντισώματα C01 και C04 αποτελούν ένα υποσχόμενο επόμενο βήμα προς μία στοχευμένη ανοσοθεραπεία που θα επιτρέπει την αποφυγή φλεγμονής.
Οι επόμενες κινήσεις περιλαμβάνουν την περαιτέρω ενίσχυση της συγγένειας των αντισωμάτων και την «εξανθρώπιση» των αρχικά προερχόμενων από ποντίκι αντισωμάτων για να καταστεί δυνατή η μελλοντική κλινική τους ανάπτυξη. Τα νέα αντισώματα έχουν ήδη κατοχυρωθεί με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και καταβάλλονται προσπάθειες για την εξεύρεση συνεργατών για την κλινική τους εξέλιξη.
