Το ήπαρ έχει μια εξαιρετική ικανότητα να επιδιορθώνει και να αναγεννά τον κατεστραμμένο ιστό του, όμως στην προχωρημένη ηπατική νόσο που σχετίζεται με την κατανάλωση αλκοόλ αυτή η διαδικασία μπορεί να σταματήσει ακόμη και όταν ο άνθρωπος έχει διακόψει το αλκοόλ. Νέα έρευνα αποκαλύπτει τώρα έναν πιθανό λόγο, καθώς οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι τα ηπατικά κύτταρα που έχουν υποστεί βλάβη δεν επιστρέφουν στη φυσιολογική τους κατάσταση, αλλά παγιδεύονται σε ένα ενδιάμεσο στάδιο μεταξύ ώριμων κυττάρων και κυττάρων που είναι έτοιμα να πολλαπλασιαστούν. Σύμφωνα με τα ευρήματα, η κατάσταση αυτή συνδέεται με φλεγμονή που προκαλεί εκτεταμένα σφάλματα στην επεξεργασία του RNA, διαταράσσοντας τη λειτουργία πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την αναγέννηση του ήπατος.
Τα κύτταρα παγιδεύονται στη μέση της αναγέννησης
Το ήπαρ μπορεί, υπό φυσιολογικές συνθήκες, να αντιδράσει σε σοβαρή βλάβη αλλάζοντας προσωρινά την ταυτότητα των ώριμων ηπατικών κυττάρων. Τα κύτταρα μετακινούνται προς μια πιο ανώριμη, παρόμοια με εμβρυϊκή κατάσταση, αποκτούν τη δυνατότητα να πολλαπλασιάζονται και στη συνέχεια επιστρέφουν στην ώριμη μορφή τους ώστε να αποκαταστήσουν τη λειτουργία του οργάνου. Στους ανθρώπους με αλκοολική ηπατίτιδα ή κίρρωση, όμως, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η διαδικασία αυτή δεν ολοκληρώνεται. Τα κύτταρα ξεκινούν να εγκαταλείπουν την ώριμη κατάστασή τους, αλλά δεν καταφέρνουν να εξελιχθούν σε αποτελεσματικά αναγεννητικά κύτταρα και παραμένουν σε μια κατάσταση που οι ερευνητές περιγράφουν ως «οιονεί προγονική». Αυτό δημιουργεί έναν φαύλο κύκλο. Όσο περισσότερα κύτταρα παραμένουν σε αυτή την μη παραγωγική κατάσταση, λιγότερα φυσιολογικά κύτταρα είναι διαθέσιμα για να εκτελέσουν τις κανονικές λειτουργίες του ήπατος. Τα κύτταρα που απομένουν δέχονται ακόμη μεγαλύτερη πίεση και επιχειρούν να αναγεννηθούν, με αποτέλεσμα να υπάρχει κίνδυνος να παγιδευτούν και αυτά στην ίδια κατάσταση. Η διαδικασία μπορεί έτσι να συμβάλει στην προοδευτική απώλεια της λειτουργίας του οργάνου.
Για να κατανοήσουν τι εμποδίζει την ολοκλήρωση της αναγέννησης, οι επιστήμονες εξέτασαν όχι μόνο τις ποσότητες RNA και πρωτεϊνών στα κύτταρα, αλλά και τον τρόπο με τον οποίο επεξεργάζεται το RNA. Το RNA λειτουργεί ως ενδιάμεσος κρίκος ανάμεσα στο DNA και στις πρωτεΐνες που παράγει το κύτταρο. Πριν χρησιμοποιηθεί, πολλά μόρια RNA υφίστανται μια διαδικασία κατά την οποία τμήματά τους αφαιρούνται και άλλα ενώνονται, ώστε να δημιουργηθούν οι τελικές οδηγίες για την παραγωγή των πρωτεϊνών. Στα κατεστραμμένα ήπατα, οι ερευνητές εντόπισαν λανθασμένη επεξεργασία RNA σε χιλιάδες γονίδια, με αποτέλεσμα να επηρεάζονται σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες.
Η πρωτεΐνη ESRP2 και ο ρόλος της φλεγμονής
Ένας από τους βασικούς παράγοντες που εντόπισε η ομάδα ήταν η ESRP2, μια πρωτεΐνη που συμβάλλει στη σωστή επεξεργασία του RNA. Στα κύτταρα του ήπατος που είχαν υποστεί βλάβη από το αλκοόλ, τα επίπεδα της ESRP2 ήταν μειωμένα. Το πρόβλημα δεν ήταν απλώς ότι ορισμένες πρωτεΐνες παράγονταν σε μικρότερες ποσότητες. Σε αρκετές περιπτώσεις, τα σφάλματα στην επεξεργασία του RNA άλλαζαν τις μοριακές οδηγίες που καθορίζουν πού ακριβώς μέσα στο κύτταρο πρέπει να καταλήξει μια πρωτεΐνη για να λειτουργήσει. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ορισμένες πρωτεΐνες που χρειάζονται για την αναγέννηση του ήπατος παρέμεναν στο κυτταρόπλασμα, ενώ κανονικά θα έπρεπε να μεταφερθούν στον πυρήνα. Έτσι, μια πρωτεΐνη μπορεί να υπάρχει σε φυσιολογική ποσότητα, αλλά να είναι ουσιαστικά άχρηστη επειδή βρίσκεται στο λάθος σημείο του κυττάρου. Πειράματα σε ποντίκια ενίσχυσαν τη σύνδεση της ESRP2 με το πρόβλημα, καθώς ζώα που δεν διέθεταν το γονίδιο για την παραγωγή της εμφάνισαν βλάβες στο ήπαρ και αποτυχία αναγέννησης παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους με προχωρημένη αλκοολική ηπατική νόσο.
Το επόμενο ερώτημα ήταν γιατί μειώνεται η ESRP2. Η απάντηση φαίνεται να βρίσκεται στη φλεγμονή που προκαλεί η βλάβη από το αλκοόλ. Όταν το ήπαρ επεξεργάζεται αλκοόλ, η διαδικασία μπορεί να προκαλέσει βλάβες στον ιστό και να προσελκύσει κύτταρα του ανοσοποιητικού και άλλα υποστηρικτικά κύτταρα. Αυτά απελευθερώνουν φλεγμονώδεις και αυξητικούς παράγοντες, οι οποίοι, σύμφωνα με τα πειράματα, καταστέλλουν τόσο την παραγωγή όσο και τη δραστηριότητα της ESRP2.
Το εύρημα αποκτά ενδιαφέρον επειδή οι ερευνητές κατάφεραν σε εργαστηριακά κύτταρα να μπλοκάρουν έναν από τους υποδοχείς που συμμετέχουν σε αυτή τη φλεγμονώδη διαδικασία. Μετά την παρέμβαση, τα επίπεδα της ESRP2 αποκαταστάθηκαν και η επεξεργασία του RNA έγινε πιο φυσιολογική. Αυτό δεν αποτελεί ακόμη θεραπεία για την αλκοολική ηπατική νόσο, δείχνει όμως έναν πιθανό δρόμο για μελλοντική φαρμακευτική παρέμβαση, η οποία θα μπορούσε να στοχεύει τη φλεγμονώδη διαδικασία που εμποδίζει την αναγέννηση αντί να προσπαθεί απλώς να αντικαταστήσει τον κατεστραμμένο ιστό. Παράλληλα, οι ερευνητές εξετάζουν το ενδεχόμενο τα λανθασμένα επεξεργασμένα μόρια RNA να χρησιμοποιηθούν ως βιολογικοί δείκτες, ώστε να βοηθούν στον εντοπισμό ή στην παρακολούθηση της αλκοολικής ηπατικής νόσου. Τα ευρήματα ανοίγουν έτσι δύο διαφορετικές κατευθύνσεις για μελλοντική έρευνα, τη διάγνωση μέσω των συγκεκριμένων μοριακών αλλαγών και την ανάπτυξη θεραπειών που θα μπορούσαν να περιορίζουν τη φλεγμονή και να αποκαθιστούν την ικανότητα του ήπατος να αναγεννάται.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Nature Communications.
