Ένα ένζυμο που φαίνεται να λειτουργεί ως φυσική άμυνα του ήπατος απέναντι στην εξέλιξη του λιπώδους ήπατος εντόπισαν ερευνητές, ανοίγοντας έναν πιθανό νέο δρόμο για την αντιμετώπιση της μεταβολικής στεατοηπατικής νόσου. Πρόκειται για το UBE2N, ένα ένζυμο που μειώνεται στα ηπατικά κύτταρα όσο η νόσος γίνεται πιο προχωρημένη. Όταν οι ερευνητές αποκατέστησαν τα επίπεδά του στο ήπαρ ποντικών, παρατήρησαν μικρότερη συσσώρευση λίπους, λιγότερη φλεγμονή και μειωμένη ίνωση. Τα αποτελέσματα είναι ακόμη προκλινικά, όμως δείχνουν έναν μηχανισμό που θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει στόχο θεραπείας.
Η μεταβολική στεατοηπατική νόσος, γνωστή ως MASLD, αφορά τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ και συνδέεται στενά με μεταβολικές διαταραχές όπως η παχυσαρκία και ο διαβήτης τύπου 2. Σε ένα μέρος των ασθενών η κατάσταση μπορεί να εξελιχθεί σε μεταβολική στεατοηπατίτιδα, γνωστή ως MASH, κατά την οποία η παρουσία λίπους συνοδεύεται από φλεγμονή και βλάβη των ηπατικών κυττάρων, ενώ με την πάροδο του χρόνου μπορεί να εμφανιστεί ίνωση και να αυξηθεί ο κίνδυνος σοβαρής ηπατικής βλάβης.
Όταν το «σύστημα καθαρισμού» του κυττάρου δυσλειτουργεί
Η νέα μελέτη επικεντρώθηκε στα μιτοχόνδρια, τις δομές των κυττάρων που παράγουν ενέργεια. Όταν αυτά υφίστανται βλάβες, τα ηπατικά κύτταρα χρειάζονται έναν μηχανισμό για να απομακρύνουν τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια. Η διαδικασία αυτή ονομάζεται μιτοφαγία και αποτελεί έναν από τους τρόπους με τους οποίους τα κύτταρα διατηρούν την εσωτερική τους ισορροπία. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το UBE2N συμμετέχει σε αυτόν τον μηχανισμό κυτταρικού «καθαρισμού». Σε ανθρώπινα και ποντίκια με MASH τα επίπεδα του ενζύμου ήταν μειωμένα, ενώ η ειδική έλλειψη του UBE2N στα ηπατικά κύτταρα επιδείνωσε τη νόσο και την ίνωση. Αντίθετα, η αύξηση της έκφρασης του ενζύμου ανέστρεψε αυτές τις παθολογικές αλλαγές και βοήθησε στην αποκατάσταση της ομοιόστασης του ήπατος. Σε μοριακό επίπεδο, το UBE2N φαίνεται να επηρεάζει τη δράση της πρωτεΐνης p62, η οποία συμμετέχει στη μεταφορά κατεστραμμένων κυτταρικών συστατικών προς απομάκρυνση. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το ένζυμο ενισχύει μια συγκεκριμένη μορφή τροποποίησης της p62, διευκολύνοντας τη μεταφορά της προς τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια και την απομάκρυνσή τους. Όταν το UBE2N απουσιάζει, η p62 συσσωρεύεται στο κυτταρόπλασμα και ενεργοποιούνται μηχανισμοί κυτταρικού θανάτου που επιβαρύνουν την εξέλιξη της MASH.
Τι άλλαξε όταν το ένζυμο αποκαταστάθηκε
Το πιο σημαντικό εύρημα προέκυψε όταν οι ερευνητές αποκατέστησαν το UBE2N στο ήπαρ ποντικών που είχαν εκτεθεί σε διατροφή η οποία προκαλεί μεταβολική στεατοηπατική νόσο. Η παρέμβαση μείωσε τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, τη φλεγμονή και την ουλοποίηση, δείχνοντας ότι η ενίσχυση του συγκεκριμένου μηχανισμού μπορεί να περιορίσει την εξέλιξη της νόσου σε προκλινικό μοντέλο. Οι ερευνητές προχώρησαν ακόμη περισσότερο και έδειξαν ότι η στοχευμένη παρέμβαση στο UBE2N μπορεί να εμποδίσει την εξέλιξη της MASH και της ίνωσης. Τα δεδομένα υποστηρίζουν την ιδέα ότι η διατήρηση της λειτουργίας των μιτοχονδρίων και η απομάκρυνση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων δεν αποτελούν απλώς συνέπειες της καλής λειτουργίας του ήπατος, αλλά μπορεί να είναι μέρος ενός μηχανισμού που προστατεύει ενεργά το όργανο από τη μεταβολική βλάβη.
Η σημασία του ευρήματος βρίσκεται κυρίως στο ότι το UBE2N δεν αντιμετωπίζεται απλώς ως ένας δείκτης της νόσου, αλλά ως πιθανός θεραπευτικός στόχος. Οι ίδιοι οι ερευνητές επισημαίνουν ότι επόμενες μελέτες θα πρέπει να εξετάσουν εάν η ενίσχυση αυτής της προστατευτικής οδού μπορεί να συνδυαστεί με υπάρχουσες θεραπείες και ποιοι ασθενείς θα μπορούσαν ενδεχομένως να ωφεληθούν.
Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα, δεν πρόκειται ακόμη για θεραπεία που μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ανθρώπους. Η μελέτη είναι προκλινική και μεγάλο μέρος των πειραμάτων πραγματοποιήθηκε σε ποντίκια, ενώ το επόμενο στάδιο είναι να επιβεβαιωθεί εάν ο συγκεκριμένος μηχανισμός μπορεί να αξιοποιηθεί με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα σε ανθρώπινη νόσο. Επομένως, το εύρημα δεν σημαίνει ότι ένα συμπλήρωμα ή κάποιο διαθέσιμο φάρμακο που αυξάνει το UBE2N μπορεί σήμερα να προλάβει ή να θεραπεύσει το λιπώδες ήπαρ.
Η έρευνα δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Metabolism.
