Νέα μελέτη αποκαλύπτει ότι γενετικές παραλλαγές στο ένζυμο PAM οδηγούν σε «αντίσταση στη GLP-1»
Τα φάρμακα GLP-1, όπως το Ozempic και το Wegovy, έχουν αλλάξει ριζικά τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας. Πάνω από το ένα τέταρτο των ανθρώπων με διαβήτη τύπου 2 τα λαμβάνουν σήμερα. Όμως κλινικοί γιατροί παρατηρούν εδώ και χρόνια ότι ορισμένοι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στα φάρμακα αυτά με τον αναμενόμενο τρόπο. Νέα μελέτη ερευνητών του Stanford Medicine, που δημοσιεύτηκε στο Genome Medicine, δίνει για πρώτη φορά μια γενετική εξήγηση για αυτό το φαινόμενο: Περίπου το 10% του γενικού πληθυσμού φέρει γενετικές παραλλαγές που μπορεί να μειώνουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων.
Η μελέτη εστίασε σε δύο γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν το ένζυμο PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), το μοναδικό ένζυμο στον οργανισμό που πραγματοποιεί μια χημική διαδικασία που ονομάζεται αμιδίωση. Αυτή η διαδικασία αυξάνει τη βιολογική δραστικότητα και τη διάρκεια ζωής πολλών ορμονών, συμπεριλαμβανομένης της GLP-1. Η GLP-1 είναι μια ορμόνη του εντέρου που ρυθμίζει το σάκχαρο στο αίμα μετά το γεύμα διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης, επιβραδύνοντας την κένωση του στομάχου και μειώνοντας την όρεξη. Τα φάρμακα GLP-1 λειτουργούν μιμούμενα αυτήν ακριβώς την ορμόνη.
Οι ερευνητές περίμεναν ότι άτομα με παραλλαγές στο PAM θα είχαν χαμηλότερα επίπεδα GLP-1 στο αίμα, καθώς η ορμόνη δεν θα ήταν πλήρως ενεργοποιημένη. Αυτό που βρήκαν ήταν ακριβώς το αντίθετο. Τα άτομα με αυτές τις παραλλαγές είχαν υψηλότερα επίπεδα GLP-1 στο αίμα, αλλά παρά τα υψηλότερα επίπεδα, δεν μείωναν το σάκχαρό τους πιο γρήγορα. Χρειαζόταν περισσότερη GLP-1 για να επιτευχθεί το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα, δηλαδή εμφάνιζαν αντίσταση στη GLP-1, εξηγεί η καθηγήτρια Anna Gloyn του Stanford. Το εύρημα ήταν τόσο απρόσμενο που η ομάδα της αφιέρωσε τα επόμενα χρόνια επιβεβαιώνοντάς το με κάθε δυνατό τρόπο.
Οι ερευνητές συνεργάστηκαν με ομάδες στη Ζυρίχη που μελετούσαν ποντίκια χωρίς το γονίδιο PAM. Τα ποντίκια αυτά εμφάνισαν επίσης σημεία αντίστασης στη GLP-1: Aνυψωμένα επίπεδα της ορμόνης που δεν βοηθούσαν στη ρύθμιση του σακχάρου. Επιπλέον, η κένωση του στομάχου τους ήταν ταχύτερη, και η χορήγηση φαρμάκου GLP-1 δεν κατάφερε να την επιβραδύνει, ένα εύρημα που υποδηλώνει ότι η αντίσταση εκδηλώνεται σε επίπεδο μετά τον υποδοχέα.
Σε μετα-ανάλυση τριών κλινικών δοκιμών με συνολικά 1.119 συμμετέχοντες με διαβήτη, τα άτομα με τις παραλλαγές PAM ήταν λιγότερο αποτελεσματικά στη μείωση της HbA1c, ενός δείκτη μέσου σακχάρου. Περίπου το 25% των συμμετεχόντων χωρίς παραλλαγή έφτασε στο συνιστώμενο επίπεδο HbA1c μετά από έξι μήνες θεραπείας, σε σύγκριση με μόλις 11,5% εκείνων με την παραλλαγή p.S539W και 18,5% εκείνων με την παραλλαγή p.D563G. Σημαντικό είναι ότι οι παραλλαγές αυτές δεν επηρέαζαν την ανταπόκριση σε άλλες κοινές θεραπείες διαβήτη, όπως μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία, δείχνοντας ότι η αντίσταση είναι ειδική για τα φάρμακα που δρουν μέσω του υποδοχέα GLP-1.
Τι παραμένει άγνωστο και τι ακολουθεί
Ο μηχανισμός που οδηγεί στην αντίσταση παραμένει αδιευκρίνιστος, παρά τη δεκαετή έρευνα. Οι ερευνητές έχουν αποκλείσει πολλούς υποψήφιους μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της αλλαγής στην έκφραση των υποδοχέων GLP-1 και της αλλοίωσης της ικανότητας της ορμόνης να προσδένεται στον υποδοχέα. Η αντίσταση φαίνεται να εκδηλώνεται «κατάντη» από τον υποδοχέα, σε ένα σημείο που δεν έχει ακόμα εντοπιστεί. Η Gloyn παρομοιάζει το φαινόμενο με την αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί δεκαετίες μετά την ανακάλυψή της, αλλά παρόλα αυτά έχει οδηγήσει σε αποτελεσματικά φάρμακα. Ανοιχτό παραμένει επίσης αν η αντίσταση επηρεάζει την απώλεια βάρους με GLP-1, καθώς τα διαθέσιμα δεδομένα είναι ανεπαρκή για ασφαλή συμπεράσματα. Η μελέτη ανοίγει τον δρόμο για την ανάπτυξη γενετικών τεστ που θα βοηθούν τους γιατρούς να προβλέπουν ποιοι ασθενείς δεν θα ανταποκριθούν επαρκώς στα GLP-1 και να τους κατευθύνουν γρηγορότερα σε εναλλακτικές θεραπείες, ένα βήμα προς την ιατρική ακριβείας.
