Μια διαφορετική προσέγγιση στη θεραπεία της υψηλής χοληστερόλης δοκιμάζουν ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης και το Πανεπιστήμιο του Όρεγκον, χρησιμοποιώντας ειδικά σχεδιασμένα μόρια DNA για να περιορίσουν την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ρυθμίζει τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης. Στο πείραμα, μία μόνο ένεση του πιο αποτελεσματικού μορίου μείωσε τη χοληστερόλη στο αίμα των ποντικών κατά 47%, ανοίγοντας έναν ακόμη δρόμο για την ανάπτυξη θεραπειών που δεν βασίζονται στις στατίνες.
Η νέα τεχνική στοχεύει την PCSK9, μια πρωτεΐνη που παίζει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της LDL. Η PCSK9 μειώνει τον αριθμό των υποδοχέων LDL στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, με αποτέλεσμα να απομακρύνεται λιγότερη LDL από την κυκλοφορία του αίματος. Όταν η δράση της περιορίζεται, αυξάνεται η διαθεσιμότητα των υποδοχέων και το ήπαρ μπορεί να απομακρύνει περισσότερη LDL από το αίμα.
Το μόριο DNA που στοχεύει την PCSK9
Η ομάδα ανέπτυξε δύο μόρια που ονομάζονται πολυσπειροειδή τριχοειδή μόρια αντίστροφης Hoogsteen (PPRHs) και σχεδιάστηκαν ώστε να προσδένονται σε συγκεκριμένες αλληλουχίες του γονιδίου PCSK9. Με αυτόν τον τρόπο παρεμβαίνουν στη διαδικασία μεταγραφής του γονιδίου και περιορίζουν την παραγωγή της πρωτεΐνης. Σε ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα που χρησιμοποιήθηκαν στο εργαστήριο, το πιο αποτελεσματικό μόριο, με την ονομασία HpE12, μείωσε το RNA της PCSK9 κατά 74% και την ίδια την πρωτεΐνη κατά 87%. Παράλληλα αυξήθηκαν τα επίπεδα του υποδοχέα LDL, δηλαδή του μηχανισμού μέσω του οποίου τα ηπατικά κύτταρα απομακρύνουν την LDL από την κυκλοφορία.
Το επόμενο βήμα ήταν η δοκιμή σε ποντίκια που είχαν τροποποιηθεί ώστε να εκφράζουν την ανθρώπινη PCSK9. Μετά από μία ενδοπεριτοναϊκή ένεση HpE12, τα επίπεδα της ανθρώπινης PCSK9 στο αίμα μειώθηκαν περίπου κατά 48% μέσα σε δύο ημέρες, ενώ η συνολική χοληστερόλη υποχώρησε από περίπου 289 σε 151 mg/dL, δηλαδή κατά περίπου 47%.
Η διάρκεια της δράσης είναι, ωστόσο, ένα από τα σημαντικότερα ζητήματα που πρέπει να λυθούν. Η PCSK9 άρχισε να επανέρχεται προς τα αρχικά επίπεδα και μέχρι τη 15η ημέρα είχε επιστρέψει σχεδόν στη βάση, γεγονός που σημαίνει ότι το συγκεκριμένο πείραμα δεν αποδεικνύει ακόμη ότι μία ένεση θα μπορούσε να προσφέρει μακροχρόνια ρύθμιση της χοληστερόλης. Οι ερευνητές εξετάζουν ήδη διαφορετικούς τρόπους μεταφοράς των μορίων στο ήπαρ, μεταξύ άλλων συστήματα που χρησιμοποιούνται και σε άλλες θεραπείες στόχευσης της PCSK9.
Δεν είναι ακόμη εναλλακτική των στατινών
Η νέα τεχνολογία δεν έρχεται σε ένα πεδίο χωρίς διαθέσιμες θεραπείες. Η PCSK9 αποτελεί ήδη καθιερωμένο θεραπευτικό στόχο, με μονοκλωνικά αντισώματα όπως η εβολοκουμάμπη και η αλιροκουμάμπη, αλλά και με το siRNA ινκλισιράνη, το οποίο μειώνει την παραγωγή της PCSK9. Οι στατίνες εξακολουθούν να αποτελούν βασικό εργαλείο για τη μείωση της LDL, ενώ ανάλογα με τον ασθενή χρησιμοποιούνται και άλλες θεραπείες, όπως η εζετιμίμπη.
Το ενδιαφέρον των PPRHs βρίσκεται στο ότι δρουν ακόμη πιο «πάνω» στην αλυσίδα, παρεμβαίνοντας στην έκφραση του γονιδίου που παράγει την PCSK9. Οι ερευνητές υποστηρίζουν ότι η συγκεκριμένη τεχνολογία μπορεί να έχει πλεονεκτήματα ως προς το κόστος παραγωγής και τη σταθερότητα, όμως αυτά αποτελούν ακόμη χαρακτηριστικά της πειραματικής προσέγγισης και όχι αποδεδειγμένα πλεονεκτήματα μιας θεραπείας για ανθρώπους.
Το σημαντικότερο όριο της μελέτης είναι ότι τα εντυπωσιακά αποτελέσματα δεν προέρχονται από κλινική δοκιμή σε ανθρώπους, αλλά από κύτταρα και γενετικά τροποποιημένα ποντίκια. Δεν γνωρίζουμε ακόμη αν η ίδια μείωση της χοληστερόλης μπορεί να επιτευχθεί με ασφάλεια στον άνθρωπο, πόσο θα διαρκεί η δράση ή ποια θα είναι η κατάλληλη μέθοδος χορήγησης.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο Biochemical Pharmacology.
