Ορισμένοι επιθετικοί καρκίνοι του προστάτη φαίνεται ότι μπορούν να αλλάζουν τη βιολογική τους ταυτότητα για να επιβιώσουν από τις θεραπείες, μεταβαίνοντας σε μια κατάσταση στην οποία τα φάρμακα που στοχεύουν τις ανδρικές ορμόνες γίνονται λιγότερο αποτελεσματικά. Νέα μελέτη εντόπισε δύο διαφορετικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν σε αυτή τη διαδικασία και έδειξε ότι η ταυτόχρονη στόχευσή τους με δύο κατηγορίες φαρμάκων περιόρισε την ανάπτυξη του καρκίνου σε κυτταρικά μοντέλα και σε όγκους που αναπτύχθηκαν σε ποντίκια.
Η συγκεκριμένη μορφή προσαρμογής ονομάζεται μεταδιαφοροποίηση και αποτελεί έναν από τους τρόπους με τους οποίους ο καρκίνος του προστάτη μπορεί να αποκτήσει ανθεκτικότητα στους αναστολείς του υποδοχέα ανδρογόνων. Τα φάρμακα αυτά αποτελούν βασικό μέρος της αντιμετώπισης προχωρημένου και μεταστατικού καρκίνου του προστάτη, καθώς περιορίζουν τη δράση των ανδρογόνων, από τα οποία εξαρτάται η ανάπτυξη πολλών όγκων. Σε ορισμένους ασθενείς, όμως, τα καρκινικά κύτταρα χάνουν χαρακτηριστικά των φυσιολογικών κυττάρων του προστάτη και αποκτούν χαρακτηριστικά πιο πρωτόγονων ή διαφορετικών κυτταρικών τύπων, επιτρέποντας στον όγκο να συνεχίσει να αναπτύσσεται παρά τη θεραπεία.
Η αλλαγή ταυτότητας του όγκου
Η ερευνητική ομάδα μελέτησε καρκινικά κύτταρα στα οποία είχαν χαθεί τα γονίδια καταστολής όγκων TP53 και RB1, τα οποία συχνά απουσιάζουν από όγκους που παρουσιάζουν αυτή την κυτταρική πλαστικότητα. Η απώλειά τους συνοδεύτηκε από εκτεταμένες αλλαγές στη γονιδιακή δραστηριότητα, στη χρωματίνη και στη μεθυλίωση του DNA, με αποτέλεσμα τα κύτταρα να απενεργοποιούν γονίδια που συνδέονται με τη φυσιολογική ταυτότητα του προστάτη και να ενεργοποιούν προγράμματα που σχετίζονται με βλαστοκυτταρικά χαρακτηριστικά, επιθηλιομεσεγχυματική μετάβαση και νευροενδοκρινή διαφοροποίηση. Το εύρημα αυτό οδήγησε τους ερευνητές σε δύο διαφορετικούς στόχους. Η πρώτη κατηγορία φαρμάκων είναι οι αναστολείς των BET βρωμοτομέων, οι οποίοι παρεμβαίνουν σε μηχανισμούς που ενεργοποιούν τα εναλλακτικά προγράμματα κυτταρικής ταυτότητας. Οι ερευνητές είχαν διαπιστώσει ότι τα φάρμακα αυτά μπορούσαν να επιβραδύνουν την ανάπτυξη των ανθεκτικών καρκινικών κυττάρων, αλλά δεν ήταν αρκετά για να τα εξαλείψουν.
Η δεύτερη κατηγορία είναι οι αναστολείς των DNA μεθυλοτρανσφερασών, γνωστοί ως αναστολείς DNMT, οι οποίοι μπορούν να επανενεργοποιήσουν γονίδια που έχουν απενεργοποιηθεί μέσω επιγενετικών αλλαγών. Ο συνδυασμός των δύο κατηγοριών στόχευε έτσι διαφορετικές πλευρές της ίδιας διαδικασίας, εμποδίζοντας από τη μία τα προγράμματα που διατηρούν τη νέα ταυτότητα των καρκινικών κυττάρων και από την άλλη αποκαθιστώντας μέρος της γονιδιακής δραστηριότητας που έχει χαθεί.
Καλύτερα αποτελέσματα με τον συνδυασμό
Στα πειράματα, ο συνδυασμός των δύο φαρμακευτικών κατηγοριών περιόρισε την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων περισσότερο από κάθε θεραπεία ξεχωριστά. Αντίστοιχη εικόνα παρατηρήθηκε σε όγκους που είχαν εμφυτευθεί σε ποντίκια, όπου η συνδυαστική θεραπεία ανέστειλε σημαντικά την ανάπτυξή τους και αντέστρεψε μεγάλο μέρος των αλλαγών στη γονιδιακή έκφραση που συνδέονταν με τη μεταδιαφοροποίηση. Οι ερευνητές αναφέρουν επίσης ότι το αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σε σχετικά χαμηλές δόσεις και ότι ο συνδυασμός ήταν καλά ανεκτός στα συγκεκριμένα πειράματα σε ζώα. Το εύρημα δεν σημαίνει ότι υπάρχει ήδη νέα θεραπεία για ασθενείς με ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο JCI Insight και μέχρι στιγμής αφορά εργαστηριακά και ζωικά μοντέλα. Το επόμενο βήμα είναι να προσδιοριστούν οι βιοδείκτες που θα μπορούσαν να δείξουν ποιοι ασθενείς είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν στον συνδυασμό και να εξεταστεί εάν η προσέγγιση μπορεί να αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει και το ενδεχόμενο η ίδια στρατηγική να αξιοποιηθεί σε άλλους καρκίνους στους οποίους τα κύτταρα αλλάζουν ταυτότητα για να αποκτήσουν ανθεκτικότητα, με τους ερευνητές να αναφέρουν ως πιθανούς μελλοντικούς στόχους και καρκίνους του πνεύμονα και του παγκρέατος.
