Μια γονιδιακή παραλλαγή φαίνεται να επηρεάζει σημαντικά το πόσο καλά ανταποκρίνεται ο οργανισμός σε φάρμακα τύπου Ozempic, σύμφωνα με διεθνή μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Genome Medicine. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι φορείς συγκεκριμένης παραλλαγής στο γονίδιο PAM παρουσίασαν κατά μέσο όρο 44% μικρότερη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) μετά τη θεραπεία με αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1, σε σύγκριση με άτομα που δεν έφεραν την παραλλαγή.
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ | Algida – Παγωτό Cornetto: Καταγγελία ότι σε μερικές χώρες χρησιμοποιεί περισσότερες χρωστικές και φοινικέλαιο – Τι ισχύει στην Ελλάδα
Το εύρημα ανοίγει ένα νέο κεφάλαιο στην εξατομικευμένη αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2, καθώς υποδηλώνει ότι η γενετική σύνθεση ενός ασθενούς μπορεί να επηρεάζει την αποτελεσματικότητα μιας θεραπείας που σήμερα χρησιμοποιείται ευρέως. Ωστόσο, οι ερευνητές τονίζουν ότι τα αποτελέσματα δεν σημαίνουν πως ένα γενετικό τεστ μπορεί ήδη να προβλέψει με ακρίβεια ποιος ασθενής θα ανταποκριθεί ή όχι σε ένα φάρμακο GLP-1.
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ | Κομμάτια γυαλιών σε παγωτά ξυλάκι – Ανακαλούνται 5 γεύσεις
Το γονίδιο που φαίνεται να αλλάζει την απόκριση
Η μελέτη επικεντρώθηκε στο PAM, το οποίο κωδικοποιεί το ένζυμο peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase. Πρόκειται για το μοναδικό ένζυμο που είναι υπεύθυνο για μια διαδικασία απαραίτητη ώστε αρκετές ορμόνες, μεταξύ των οποίων και η GLP-1, να αποκτήσουν την πλήρη βιολογική τους δραστικότητα. Οι επιστήμονες εξέτασαν δύο παραλλαγές του γονιδίου, τις p.S539W και p.D563G, οι οποίες έχουν ήδη συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 2. Οι συγκεκριμένες παραλλαγές δεν καταργούν πλήρως τη λειτουργία του ενζύμου, αλλά τη μειώνουν.
Στους φορείς της p.S539W η δραστηριότητα του ενζύμου ήταν μειωμένη κατά 52%, ενώ στους φορείς της p.D563G η μείωση έφτανε το 20%. Το αποτέλεσμα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον επειδή η μειωμένη λειτουργία του PAM δεν οδήγησε απλώς σε λιγότερη GLP-1, αλλά σε μια πιο σύνθετη διαταραχή του συστήματος.
Περισσότερη GLP-1, αλλά μικρότερη ανταπόκριση
Ένα από τα πιο ενδιαφέροντα ευρήματα της έρευνας ήταν ότι οι φορείς των παραλλαγών είχαν υψηλότερα επίπεδα GLP-1 στην κυκλοφορία του αίματος. Θεωρητικά, κάτι τέτοιο θα μπορούσε να θεωρηθεί ευνοϊκό, καθώς η GLP-1 είναι ορμόνη που βοηθά στη ρύθμιση της γλυκόζης μετά το γεύμα, ενισχύοντας την έκκριση ινσουλίνης, περιορίζοντας τη γλυκαγόνη και επιβραδύνοντας την κένωση του στομάχου.
Όμως η εικόνα ήταν διαφορετική σε επίπεδο λειτουργίας. Οι φορείς της p.S539W παρουσίασαν περίπου 18% χαμηλότερη ευαισθησία στη δική τους GLP-1. Με άλλα λόγια, υπήρχε περισσότερη ορμόνη στην κυκλοφορία, αλλά ο οργανισμός ανταποκρινόταν λιγότερο αποτελεσματικά σε αυτή. Οι ερευνητές περιγράφουν το φαινόμενο ως διαταραχή της σηματοδότησης της GLP-1. Το εύρημα μπορεί να εξηγεί γιατί η χορήγηση ενός φαρμάκου που δρα μέσω του ίδιου βιολογικού συστήματος δεν έχει την ίδια αποτελεσματικότητα σε όλους τους ασθενείς.
Τι έδειξαν τα δεδομένα σε ανθρώπους με διαβήτη
Για να διαπιστώσουν αν η βιολογική αυτή διαφορά έχει πραγματική επίδραση στη θεραπεία, οι ερευνητές ανέλυσαν δεδομένα από 1.119 άτομα με διαβήτη τύπου 2 που είχαν λάβει αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1. Η ανάλυση περιέλαβε τρεις κλινικές ομάδες και εξέτασε τη μεταβολή της HbA1c περίπου έξι μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Στους φορείς της παραλλαγής p.S539W, η HbA1c μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 0,69 ποσοστιαίες μονάδες. Στα άτομα χωρίς την παραλλαγή η αντίστοιχη μείωση ήταν 1,24 ποσοστιαίες μονάδες. Η διαφορά μεταφράζεται σε περίπου 44% μικρότερη σχετική γλυκαιμική αποτελεσματικότητα της θεραπείας στους φορείς της συγκεκριμένης παραλλαγής. Η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική, με p=0,025. Ακόμη πιο χαρακτηριστικό ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τον συνήθη θεραπευτικό στόχο της HbA1c κάτω από 7%. Μόλις το 11,5% των φορέων της p.S539W πέτυχε τον συγκεκριμένο στόχο, έναντι 25,3% των μη φορέων.
Η επίδραση δεν φάνηκε σε άλλα φάρμακα
Το εύρημα αποκτά μεγαλύτερη σημασία επειδή οι ερευνητές δεν παρατήρησαν αντίστοιχη διαφορά σε άλλες κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων. Στην ανάλυση εξετάστηκε η ανταπόκριση σε σουλφονυλουρίες, μετφορμίνη και αναστολείς DPP-4 και δεν διαπιστώθηκε σημαντική διαφοροποίηση ανάλογα με τις παραλλαγές του PAM. Αυτό ενισχύει την υπόθεση ότι το φαινόμενο σχετίζεται ειδικά με τη βιολογική οδό της GLP-1 και όχι με μια γενικότερη μειωμένη ανταπόκριση στα φάρμακα για τον διαβήτη.
Τα πειράματα σε ποντίκια έδωσαν μια ακόμη ένδειξη
Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε παράλληλα γενετικά τροποποιημένα ποντίκια στα οποία το PAM μπορούσε να απενεργοποιηθεί στην ενήλικη ζωή. Και σε αυτά τα ζώα παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα GLP-1 και μειωμένη ανταπόκριση στη δράση της. Τα ποντίκια εμφάνισαν επίσης ταχύτερη κένωση του στομάχου. Όταν χορηγήθηκε exendin-4, ένας παράγοντας που ενεργοποιεί τον ίδιο υποδοχέα με τη GLP-1, δεν παρατηρήθηκε η αναμενόμενη επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης. Οι ερευνητές εντόπισαν παράλληλα διαταραχή στη σηματοδότηση μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1.
Ωστόσο, εδώ χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή στην ερμηνεία. Στα πειράματα των ποντικών είχε ουσιαστικά καταργηθεί η λειτουργία του ενζύμου PAM, ενώ στους ανθρώπους που φέρουν τις συγκεκριμένες παραλλαγές η λειτουργία του ενζύμου μειώνεται αλλά δεν εξαφανίζεται. Επομένως, το ζωικό μοντέλο αντιπροσωπεύει μια πιο ακραία κατάσταση και ενδέχεται να υπερβάλλει ως προς το μέγεθος ορισμένων επιδράσεων.
Οι ερευνητές δεν υποστηρίζουν ότι οι φορείς της παραλλαγής δεν μπορούν να ωφεληθούν από τα φάρμακα GLP-1. Το βασικό εύρημα είναι ότι, κατά μέσο όρο, η μείωση της HbA1c ήταν μικρότερη. Η μελέτη αφορά επίσης συγκεκριμένα τη γλυκαιμική απόκριση και όχι την απώλεια βάρους. Δεν εντοπίστηκε σημαντική επίδραση στη μεταβολή του σωματικού βάρους, όμως οι διαθέσιμες πληροφορίες για αυτή την παράμετρο ήταν περιορισμένες. Επομένως, δεν μπορεί να εξαχθεί από τη συγκεκριμένη έρευνα το συμπέρασμα ότι οι συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές μειώνουν αντίστοιχα και την αποτελεσματικότητα των GLP-1 φαρμάκων στην απώλεια βάρους.
Θα μπορούσε ένα γενετικό τεστ να δείξει ποιος θα ανταποκριθεί;
Εδώ βρίσκεται ίσως η μεγαλύτερη προοπτική της μελέτης. Εάν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες και πιο διαφορετικές πληθυσμιακές ομάδες, η ανάλυση του γονιδίου PAM θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει έναν από τους παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη πριν από την επιλογή θεραπείας για τον διαβήτη τύπου 2. Σήμερα, η επιλογή φαρμάκου βασίζεται σε μια σειρά παραγόντων, όπως το επίπεδο της HbA1c, οι συνυπάρχουσες παθήσεις, η ανοχή, οι ανεπιθύμητες ενέργειες, το κόστος και η συνολική κλινική εικόνα. Η φαρμακογονιδιωματική θα μπορούσε μελλοντικά να προσθέσει και τη γενετική πληροφορία στην απόφαση, περιορίζοντας ενδεχομένως τη διαδικασία «δοκιμής και λάθους».
Προς το παρόν, όμως, ένα τέτοιο τεστ δεν αποτελεί καθιερωμένο εργαλείο για την επιλογή θεραπείας με GLP-1. Η ίδια η μελέτη επισημαίνει σημαντικούς περιορισμούς. Οι κλινικές ομάδες που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της θεραπευτικής απόκρισης δεν είχαν σχεδιαστεί εξαρχής για να εξετάσουν τη συγκεκριμένη γενετική υπόθεση, ενώ οι παραλλαγές είναι σχετικά σπάνιες, γεγονός που κατέστησε αναγκαία τη συνδυασμένη ανάλυση δεδομένων από διαφορετικές μελέτες.
Επιπλέον, μεγάλο μέρος των ανθρώπινων βιοχημικών δεδομένων προήλθε από συμμετέχοντες ευρωπαϊκής καταγωγής. Ακόμη πιο σημαντικό είναι ότι δύο μελέτες αναπαραγωγής, οι GSK-HARMONY και EXSCEL, δεν έδειξαν την ίδια στατιστικά σημαντική επίδραση. Οι συγγραφείς αποδίδουν εν μέρει αυτή την απόκλιση στις διαφορετικές μεθοδολογίες των μελετών.
Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στις 29 Μαρτίου 2026 στο Genome Medicine, προσθέτει έτσι ένα σημαντικό κομμάτι στο παζλ της διαφορετικής ανταπόκρισης των ασθενών στα φάρμακα GLP-1. Το βασικό μήνυμα δεν είναι ότι το Ozempic ή άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας αποτυγχάνουν σε συγκεκριμένους ανθρώπους, αλλά ότι η αποτελεσματικότητά τους μπορεί να επηρεάζεται και από έναν μέχρι σήμερα λιγότερο γνωστό γενετικό παράγοντα.
Αν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες, ειδικά σχεδιασμένες μελέτες και σε πληθυσμούς με μεγαλύτερη γενετική ποικιλομορφία, το PAM θα μπορούσε να αποτελέσει έναν από τους δείκτες που θα βοηθήσουν τους γιατρούς να επιλέγουν εξατομικευμένα την κατάλληλη θεραπεία για τον διαβήτη τύπου 2.
Επιστημονική τεκμηρίωση:
Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists
Journal: Genome Medicine
DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0
ΔΕΙΤΕ ΕΠΙΣΗΣ
- Ανάκληση συσκευής Lenovo λόγω παρουσίας μολύβδου 720 φορές πάνω από το όριο – Ευρωπαϊκή ειδοποίηση και παραπομπή της υπόθεσης στον εισαγγελέα
- Lidl Fi: Ανάκληση αυγών λόγω κινδύνου σαλμονέλας – Εντοπίστηκε το βακτήριο σε συμβεβλημένο παραγωγό
- Ένας θάνατος και πάνω από 200 κρούσματα σαλμονέλας – Στο μικροσκόπιο τα εισαγόμενα αυγά
- METRO – My market: Πρόστιμο 1.000 ευρώ γιατί χρέωνε τα αυγά ακριβότερα στο ταμείο από την τιμή στο ράφι
- Σπανάκι, μανιτάρια και ψωμί: Νέα στοιχεία για την έκθεση σε κάδμιο – Αξιολόγηση του BfR στο Food Risk Assess Europe
- Λιστέρια σε τυροκαυτερή λόγω προβλήματος στην ψυκτική αλυσίδα
- Τρία πράγματα που προσέχουμε στα 50 για να καθυστερήσουμε την άνοια έως και για 13 χρόνια – Mελέτη σε πάνω από 12.400 ενήλικες
- Γυαλί μέσα σε ψωμί: 7χρονη το έβγαλε από το στόμα της ενώ έτρωγε τοστ (φωτογραφία)
- Μακαρόνια με κιμά: Το ψιλοκομμένο ντοματάκι σε κονσέρβα ή η passata κάνει την καλύτερη σάλτσα;
